EPIDEMIOLOGíA DE LA DISLIPEMIA FAMILIAR

Para aplicar correctamente las guías de riesgo vascular  es necesario saber cuando has de aplicar una estrategia global y cuando individual (” la importancia de letra pequeña de los contratos”) que te posibilite indicar el tratamiento con mayor evidencia para beneficio de tu paciente. Para esto debemos tener en cuenta los modificadores de riesgo; y el que nos ocupa en esta revisión es las dislipemias familiares y en concreto la hipercolesterolemia familiar.

LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Fue descrita por primera vez en 1938 por Carl Muller como “un error innato del metabolismo” que produce altos de colesterol en la sangre e infartos de miocardio en jóvenes . Milller concluyó que FH se transmite como un solo gen determinado rasgo autosómico dominante.

Muestra el genograma el árbol típico de una enfermedad autosómica dominante con individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual.

En el 1960 y principios de 1970, Khachadurian (12) y Fredrickson y Levy demostraron que existe  clínicamente en dos formas: la forma menos grave  en heterocigotos y la forma homocigótica mas grave

La síntesis del receptor LDL 1985 les valió  el Premio Nobel en Medicina y Fisiología a Brown y Goldstein. En 1982, Brown, Goldstein y sus colegas habían purificado el receptor de LDL de las glándulas suprarrenales de vacas, y al año siguiente se clonó el gen.

2006 se destacó la HF como una causa común y poco reconocida de enfermedad cardiovascular temprana , y en el 2008, Humphries y colaboradores discutieron la importancia del diagnóstico en la prevención primaria.

MAGNITUD DEL PROBLEMA DE SALUD (numero de personas afectadas)

En el mundo se estiman 10.000.000 de afectados de HF

En España se estiman en 80.000 las personas que la padecen.

La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) es la más prevalente y afecta a una de cada quinientas personas.

La hipercolesterolemia familiar homocigota por fortuna su prevalencia es mucho menor, estimándose 1 por cada millón

Estarán afectados el 50 por ciento de los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) y se manifiesta desde la infancia.

GRAVEDAD DEL PROBLEMA Morbilidad, Mortalidad, AVPP (Años de Vida Potencial  Perdidos) Mortalidad proporcional, Letalidad

La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica precisamente en la elevada incidencia de enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida tanto en varones como en mujeres. Esta, ocurre con una antelación de al menos 20 años respecto a los pacientes no afectos de HF.

EL 75% de los varones con HF que no han sido tratados podrá desarrollar un infarto de miocardio alrededor de los 60 años de edad. Desafortunadamente, muchos de estos infartos son mortales.

Las mujeres también padecen de infarto en edades tempranas. En general este hecho ocurre 10 años más tarde que en los hombres. Aún cuando no existan otras causas de infarto, y se sigan hábitos de vida sanos, resultará difícil evitarlo, mientras las cifras de colesterol no alcancen objetivos deseables.

Está bien establecido que el riesgo acumulado de episodios coronarios (fatales y no fatales) en hombres con HF hasta los 50 años de edad y sin tratamiento está por encima del 50%.

1974 el grupo de Fredrickson publicó en Circulation un estudio HF que en el varón portador, la probabilidad acumulada de enfermedad coronaria no fatal o fatal (la expectativa de eventos), era de 16% a la edad de 40 años y pasaba a 52%  a los 60 años. Mientras que en los no portadores ese riesgo era de 12% a los 60 años, menor al riesgo de 20 años atrás de los portadores. En las mujeres portadoras el riesgo se estimó en 32,8% a los 60 años, comparado con un 9,1% a la misma edad en las mujeres normales.

La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica precisamente en evitar la elevada incidencia de enfermedad coronaria como ya hemos referido . Siendo la enfermedad cardiovascular la de mayor gravedad en nuestra población y cuya posibilidad de intervención y su tendencia secular tras intervención en los factores de riesgo se ha demostrado múltiples estudios.

Enfermedad coronaria prematura es su principal causa de muerte„ .200.000  pacientes  de HF mueren al año.

Reducción esperanza de vida en las familias, depende si es HF homocigota o hererocigota.

Ajustada por edad y sexo la tasa de mortalidad es 4 a 5 veces mayor que la de la población general.

Solamente el 20% de los pacientes varones no tratados alcanzan los 70 años de vida, según el reporte de la OMS (1998).  Por lo tanto el diagnóstico de HF es un importante preeditor para la enfermedad coronaria.

En la hipercolesterolemia homocigota la cardiopatía isquémica puede aparecer desde 2 años y su expectativa de vida no suele superar los treinta.

Posibilidad de intervención (vulnerabilidad

Solo un 25% de los casos esperados de HF están diagnosticados, según publica la revista British Medical .Esto supone un tratamiento tardío aplicando solo las estrategia de riesgo poblacional de tablas score o framinghans

Se estima que en todo el mundo 80% no está diagnosticados y un 84% no toma ningún fármaco hipolipemiante

„Es posible dar consejo genético „a los diagnosticados al tratarse de una enfermedad genética autosómica dominante.

Algunos estudios han demostrado que la aterosclerosis coronaria aparece a partir de los 17 años de edad en los varones y de los 25 años en las mujeres con HF.

En el metanálisis de Arambepola confirma que la reducción de los parámetros lipídicos atenúa la progresión de el grosos de intima media carótida y mejora la función endotelial de niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar. (7)

2008, Humphries y colaboradores discutieron la importancia del diagnóstico en la prevención primaria, mostrando que se podía ganar en promedio nueve años de vida con el tratamiento adecuado y que la mortalidad estandarizada en los pacientes HF entre los 20 y 59 años había bajado de 8,1 a 3,7 después del advenimiento de las estatinas.

El estudio STAIN ahonda en esto afirmando que el aplazamiento de la terapia con estáticas podría permitir el desarrollo de importantes lesiones de arteriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar ya que demuestra que el tratamiento con pravastatina mejora el perfil lipidico y además consigue regresión GIMC

Arteriosclerosis

La base patogénica común a la mayoría de enfermedades cardiovasculares y cardiopatía isquémica entre ellas es la arteriosclerosis proceso inflamatorio de la pared arterial en cuyo origen se implican los principales factores de riesgo: diabetes, hipercolesterolemia, la hipertensión y el tabaquismo. Aunque existen otros factores emergentes,

La aterosclerosis es un proceso degenerativo de los vasos sanguíneos que comienza con el depósito de lipoproteínas y células inflamatorias en la pared arterial con formación de estrías grasas, formadas por macrófagos llenos de lípidos y células espumosas, que progresan a placas complejas con centro necrótico lipídico y capa externa fibrosa, y posteriormente estas placas se pueden romper, soltando trombos y apareciendo la sintomatología clínica de la enfermedad cardiovascular (ECV).

Base lipidica de la arteriosclerosis fundamentada en los trabajos aignatowski, chalatow y anitschow

Estudios observaciónales demuestran que la hipercolesterolemia familiar se asocia a alta incidencia cardiopatía isquémica a la inversa sucede hipobetalipoproteinemia.

Estudios anatomopatológicos demuestran que el colesterol es un componente de las placas.

Las poblaciones de mas ingesta de grasa presentan mas cardiopatía isquémica (estudio de siete países)

Estudios en emigrantes demuestran que adquieren mismas tasas de colesterol y cardiopatía que las del país de adopción.

Tendencias temporales nos dicen que la reducción en países nórdicos de colesterol va pareja a la reducción de cardiopatía isquémica.

Estudios de prevención secundaria con fármacos que reducen el colesterol demuestran reducción de mortalidad por cardiopatía

FORMACION DE LA PLACA DE ATEROMA

Se va a producir una acumulación de LDL en la íntima arterial debido a una aceleración del intercambio con el plasma. En esta capa arterial van a ser más propensas a la oxidación por la presencia de radicales libres y por la ausencia del los antioxidantes hidrosolubles del plasma.

Las lipoproteínas se van a volver más electronegativas debido a que reaccionan con las lisinas de la apo B100 y oxiesteroles, que son tóxicos sobre las células del endotelio Este proceso se debe a que las LDL, mediante un mínimo proceso de oxidación, producen ácidos grasos poliinsaturados (dialdehído malónico e hidroxinoneal)

Un receptor no específico de las células reconoce a las LDL oxidadas y son internalizadas de forma continua, sin que la entrada de colesterol a la célula afecte su funcionalidad,

Cuando esto sucede en el endotelio vascular y sus células sobrepasan su capacidad de almacenamiento de colesterol, se produce apoptosis o muerte celular , que lleva a la liberación de factores proaterogénicos que juegan un papel fundamental en el proceso de desarrollo de la aterosclerosis. .

La inflamación debida a la oxidación de las LDL es un factor importante en la formación de la placa de ateroma. Este proceso oxidativo se fundamenta en:                                                                                                       • Reacción inflamatoria mediada por los linfocitos T, que reconocen como extrañas a las LDL debido a la formación de nuevos epítopos.                                                                           • Intervienen en la diferenciación de monocito a macrófago                                                                                                                                                                                                                                • La producción de citoquinas y glicoproteínas de la superficie celular del endotelio aumenta, convirtiendo a la LDL en altamente oxidada y volviéndola susceptible de unirse a receptores celulares no regulados (scavengers tipo I y II) que saturan las células de colesterol. Este proceso va a dar lugar a la formación de las células espumosas.

La formación de células espumosas potencialmente aterogénicas es la consecuencia de una respuesta autoinmune desencadenada por estas lipoproteínas modificadas por el proceso oxidativo. Las células que más rápidamente se transforman en células espumosas son los macrófagos debido a que reconocen las LDL oxidadas con mayor facilidad que el resto.

Para poder prevenir los eventos cardiovasculares se debe actuar de forma precoz sobre los factores de riesgo cardiovascular.

EVIDENCIA EN LAS TECNICAS DE IMAGEN

El GIM( medición del grosor de la intima media carótida) se relaciona con episodios cardiovasculares y cerebro vasculares (estudios PLAC-II, REGRESS,LIPID,CLAS..

La presencia de placas carótidas estenóticas  >50% en el estudio Rotterdans y la presencia de segmentos con placa eran fuertes marcadores de la incidencia de accidente cerebro vascular. Aun en pacientes asintomáticos son marcadores de riesgo.

EVIDENCIA EN LAS TECNICAS DE IMAGEN

En los últimos años se han realizado diversos estudios en niños y jóvenes con técnicas no invasoras, como la tomografía computarizada con talio-201, mostrando un scaner anormal en niños con hipercolesterolemia familiar.10 Otros estudios con ultrasonografía carotídea han confirmado también estos hallazgos, encontrando dilatación arterial dependiente de un epitelio deteriorado en niños con hipercolesterolemia familiar desde los 7 años de edad.

Estudios como el ASAP (lancet 2001) apoyan la hipótesis previa de que tratamiento con altas dosis de estáticas obtiene resultados mejores en evitar la progresión de las lesiones de arteriosclerosis que dosis bajas y reafirman el GIM como factor predictivo de arteriosclerosis y además de su uso como monitorización terapéutica .

CLASIFICACIÓN SEGÚN CRITERIOS ANALÍTICOS DE DISLIPEMIAS ACEPTADOS POR LA OMS EN SEIS TIPOS.

En la hipertrigliceridemia o HLP tipo I, existen quilomicrones en ayunas.

En la HPL tipo IIa existe hipercolesterolemia con aumento concomitante de las LDL; en la HLP tipo IIb, o hiperlipidemia combinada, aumentan tanto las LDL como las VLDL;

En la HPL tipo III o disbetalipoproteinemia aparecen VLDL remanentes;

En la HPL tipo IV o hipertrigliceridemia endogena aumentan las VLDL

En la HPL tipo V o hiperlipidemia mixta aumentan las VLDL y aparecen también quilomicrones.

FENOTIPO COMPARTIDO :RELEVANCIA DEL DIAGNOSTICO GENETICO

La clasificación anterior es valida a efectos del  elección del tratamiento, pero cada uno de los tipos de HPL comprende varias enfermedades de etiología diferente, tanto primarias como secundarias.

Es  preferible en la actualidad clasificar las HPL en función de las alteraciones moleculares asociadas con la biosíntesis, secreción y metabolismo de las lipoproteinas.

Dentro de las HPL primarias de origen genético existen un numero de alteraciones que afectan a las lipoproteínas que contienen apo B y otras que afectan a las lipoproteínas que contienen apo A; enfermedades monogénicas se trataran al final  o poligénicas  como hipercolesterolemia poligénica o hipercolesterolemia combinada ,además existen dislipemias secundarias a otras enfermedades, como el hipotiroidismo, la cirrosis biliar primaria o síndrome nefrotico, fármacos o hábitos de vida, especialmente el tipo de alimentación.

FENOTIPO COMPARTIDO

Diferentes anomalías genéticas y otras anomalías adquiridas presentan un fenotipo similar IIa de la clasificación de la OMS ( 1970) con altas proporciones LDL circulante y elevación del colesterol total. El diagnostico preciso es necesario para establecer una estrategia de tratamiento adecuado.

Mientras en las anomalías adquiridas predomina las decisiones en base a la magnitud del riesgo medidas mediante tablas de riesgo vascular (tablas de framighans,score..) considerando carga ponderada otros factores riesgo. En las anomalías genéticas en concreto hipercolesterolemia familiar, se considera desde el inicio a los pacientes de alto riesgo y se sigue una estrategia individual tratamiento.

En relación a  las otras anomalías congénitas con fenotipo similar estudio genético es fundamental para el diagnostico diferencial.

Este texto trata de resaltar que existe un continuo en la evolución de  la enfermedad cardiovascular, desde la aparición de factores de riesgo, luego  el desarrollo de lesiones microvasculares hasta la aparición de cardiopatía isquémica, trombosis cerebral o arteriopatia periférica.

La hipercolesterolemia familiar adelanta estos procesos de arteriosclerosis evidenciándose lesiones subclínicas desde 7 años y enfermedad coronaria 20 años antesen pacientes con hipercolesterolemia familiar  heterocigota que en la población general.

Si nos damos cuenta en en algunos de los procesos relacionados con la arteriosclerosis estamos introduciendo el elemento tiempo, esto es debido a que podemos constatar mediante pruebas complementarias la lesión subclínica ( microalbuminuria, Gim, indice tobillo brazo, retinografia o fondo de ojo….) y su progresión a lesión clínica insuficiencia renal, retinopatia , neuropatia , arteriopatía periférica, accidente cerebrovasular y cardiopatia isquemica. Es importante saber trasmitir al paciente este proceso para que tome parte activa en su tratamiento siendo consciente de la perdida de calidad de vida y los años perdidos si decide  no seguir las recomendaciones.

La intervención precoz retrasa la evolución de este proceso y tenemos que saber trasmitir a los pacientes la información adecuada puesto es fundamental para la observancia terapeutica.

PATOGENIA DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Pienso que la mejor manera de estudiar es comprender el porque ocurren los procesos , la memorización si bien mejora la memoria reciente, desde mi punto de vista no mejora el razonamiento clínico, aunque nos sabe de algún atolladero.

Me ha parecido interesante resumir un trabajo de mi hijo sobre la hipercolesterolemia familiar, una primera entrada que trata de explicar de forma simplificada su fisiopatologia y otra sobre aspectos prevención y clínica que me ha ayudado a entender mejor esta patología y por esta razón lo comparto. La explicaciones sen entienden mejor si se miran las imagenes que busque en la red.

METABOLISMO LDL

El colesterol en la dieta es absorbido desde el intestino y es incorporado en los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Del colesterol absorbido, 80-90%  es esterificado en la linfa con ácidos grasos de cadena larga. La esterificación puede ocurrir en la mucosa intestinal. Cuando los residuos de quilomicrones reaccionan con el hígado, muchos de sus esteres de colesterilo son hidrolizados y el colesterol es captado  por el hígado. Las VLDL formadas en el hígado transportan colesterol al interior. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se forman a partir de las VLDL. Finalmente las LDL son destruidas a nivel hepático, y se capta el colesterol.

En la HF ante la disminución del número de receptores de LDL, existe una disminución en la depuración fraccional de Apo B LDL; la producción de LDL está incrementada puesto que el hígado segrega más VLDL e IDL y la cantidad de partículas de IDL que son convertidas en LDL en lugar de ser captadas por los receptores hepáticos de LDL es mayor (Ginsberg HN, Goldberg IJ., 1996).

LIPOPROTEINAS

La partícula del LDL son partículas esféricas con un diámetro de aproximadamente 20 nm que contienen una única copia de apoB como su único apolipoproteína, esta compuesto por una monocapa de fosfolípidos y moléculas de un esterfied colesterol, colesterol esters (el núcleo), contiene apolipoproteína B y un receptor que reconoce los lipoproteínas a través del Apo B. Los receptores en la membrana plasmática reconocen la lipoproteína que se va a endocitar. Al formarse la vesícula con la lipoproteína en el interior, este es llevado al  endosome. Luego, la lipoproteína es degrada (por el ambiente acidico) y de ella se forman ácidos grasos, amino ácidos y colesterol. El LDL receptor regresa hacia la membrana plasmática.

“cada partícula de LDL contiene aprox. 1600 moléculas de Colesterol., este rápido reciclaje de los receptores proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de colesterol a las células”

ETIOPATOGENIA

Los pacientes de HF tienen unas concentraciones extremadamente elevadas de c-LDL, presentes ya desde el nacimiento.

Aunque muchas células tienen receptores de alta afinidad la molécula de LDL, aprox. 70% de LDL plasmática es depurada por el hígado la  actividad del RLDL en esta función es el mecanismo crucial para mantener las concentraciones plasmáticas de c-LDL. el principal defecto en HFh resulta de un descenso en el aclaramiento de cLDL,.

El defecto metabólico se atribuye a una mutación del gen del receptor LDL o a la expresión de receptores disfuncionales. Las lipoproteínas son hidrófobas y precisan de un trasporte transmembrana mediado por los receptores LDL .Este defecto retrasa la depuración de las LDL del plasma, reduciendo el catabolismo de un LDL  de un 45 a 25-30% para heterocigotos a un 15% para homocigotos

METABOLISMO LDL

La síntesis del receptor viene regulada por un mecanismo de retroalimentación que controla la trascripción del gen en función de las variaciones de las concentraciones intracelulares de colesterol.

La apolipoproteína B (apob100) es la única proteína de las LDL y por lo tanto la principal proteína implicada en el transporte de colesterol.

EL LIGANDO DEL RECEPTOR LDL ES LA APOLIPROTEÍNA B QUE ES LA PROTEÍNA MAYORITARIA DE LAS LDL

ApoB-100 es sintetizada por los hepatocitos y se secreta en la forma de grandes lipoproteínas ricas en triglicéridos llamadas lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL. En el plasma de las VLDL se convierten en más pequeño, ésteres de colesterol-ricos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de la acción de las lipasas y de intercambio de lípidos y proteínas con otras clases de lipoproteínas plasmáticas

REGULADOR DE ESTEROLES ELEMENTO DE UNIÓN DE PROTEÍNA SREBP

  La vía SREBP desempeña un papel importante para la regulación de la transcripción, mientras que la UTR 3 ‘del mRNA del receptor de LDL es un factor clave para la regulación postranscripcional.

LA CARACTERÍSTICA BIOQUÍMICA QUE VA A DEFINIR A LOS PACIENTES CON HFH

La  falta de aclaramiento, estimulará la síntesis de colesterol dando lugar a una sobreproducción de c-VLDL, la cual finalmente incrementará la concentración de c-LDLen plasma. Kajinami y colaboradores

Las LDL puede pasar LDL-ox y pueden ayudar a expandir la lesión arteriosclerótica, contribuyendo a ello a través de las siguientes acciones proaterogénicas: internalización continúa de colesterol y apoptosis celular, reacción inflamatoria por linfocitos T, amplificación de la respuesta inflamatoria y formación de células espumosas.

ApoB se encontrara elevada 2,5 veces sobre los valores normales, lo que es consistente con la elevación de c-LDL. A su vez, ApoC-I, C-II y ApoE se encontraran significativamente elevadas.

Además de los estudios que prueban su papel en la lesión arteriosclerótica, se ha comprobado la existencia de anticuerpos contra la LDL-ox en humanos y se ha confirmado que la medida de la susceptibilidad de las partículas de c-LDL a la oxidación está correlacionada de forma independiente con la magnitud de las lesiones arterioscleróticas.

En la clínica, los niveles de LDL-ox se han relacionado claramente con enfermedad arterial coronaria

En pacientes con HF, también se ha observado una elevación en los niveles de LDL-ox y el título de autoanticuerpos contra LDL-ox ha sido incluso correlacionado con el grosor de los xantomas a nivel del tendón de Aquiles

LA HF ES UNA ENFERMEDAD AUTOSÓMICA DOMINANTE  CON DOS VARIANTES

a) Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF): el sujeto hereda uno de los alelos defectuoso, mientras que el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de RLDL normofuncionantes, y el resto están ausentes o no funcionan adecuadamente. Esto se traducirá en un menor aclaramiento del c-LDL del plasma, elevando su concentración por encima de 2-3 veces los valores normales.

El papel de los factores de riesgo establecidos como el edad, tabaquismo, la hipertensión, diabetes y el binomio sedentarismo obesidad  y los factores emergentes como la homocisteinemia, fibrinogenemia, Lp(a) y PCR   puede ser importante en la expresión de la enfermedad.

 Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH): se heredan ambos alelos defectuosos, lo que produce una ausencia prácticamente total de RLDL. Al disponer de una menor cantidad de RLDL, la concentración de c-LDL alcanzará cifras superiores a 5 veces los valores normales, lo que hace que estos sujetos desarrollen una severa arteriosclerosis. Esto conducirá a la presencia de  ECP con menos de 20 años.

 Afortunadamente, su prevalencia es mucho menor, estimándose 1 por cada millón

ETIOPATOGENIA

Los defectos en el gen del RLDL  es transmitido con carácter autosómico dominante (AD) que se encuentra brazo corto cromosoma 19…

Se conocen más de mil mutaciones diferentes en LDLR y al menos tres en APOB causantes de HF, aunque la mutación CGG/CAG en el codón 3500 que sustituye glutamina por arginina (R3500Q) es la más frecuente causa de apoB defectuosa familiar.

Esta gran heterogeneidad molecular es constante en la mayor parte de las poblaciones, incluida España, donde se conocen más de 250 mutaciones diferentes .Aunque en España solo tres de las mutaciones son responsables del 40% de casos, esto puede ayudar al desarrollo de técnicas diagnostico.

FENOTIPO HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Colesterol total (mg/dL)  350-500 a 600-1200 en homocigotos

C-LDL (mg/dL)  250-420 HFHet a 700-800 en homocigotos

Xantomas tendinosos  30-40% Alta prevalencia

 Enfermedad coronaria en la heterocigota > 25 años homocigota < 25 años

 Desorden genético  RLDL: 1 alelo RLDL: 2 alelos

*Frecuencia de sujetos con diagnóstico clínico entre los que se encuentra mutación en el RLD

El receptor de LDL se une a dos proteínas:  la apo B-100, los 400.000-dalton glicoproteína que es la única proteína de LDL ; apo E, una proteína de 34.000-Daiton que se encuentra en múltiples copias en IDL y una subclase de HDL

Innerarity y Mahley (59) demostró que las lipoproteínas que contienen múltiples copias de apo E se unen a los receptores de LDL con hasta 20-veces mayor afinidad de LDL, que contiene sólo una copia de la apo B.

LA SÍNTESIS DEL  RECEPTOR DE LDL (RLDL

 Se produce en el retículo endoplásmico, se transporta al aparato de Golgi y, de ahí, a la superficie celular. Los receptores se agrupan en invaginaciones de la membrana celular que se denominan hoyos revestidos por una proteína llamada clatrina. Cuando la LDL se une al receptor, las invaginaciones se transforman en vesículas endocíticas recubiertas, y posteriormente, se fusionan varias de éstas para crear unas vesículas mayores llamadas endosomas. A continuación, las LDL se disocian del receptor, el cual vuelve a la superficie celular para iniciar otro ciclo de endocitosis. Por su parte, las partículas LDL separadas son enviadas a los lisosomas, en donde son degradadas por enzimas ácidas hidrolíticas.

UNION RECEPTOR A LA PARTICULA

  Después de la síntesis, los receptores de LDL nacientes son transportados a la superficie celular donde rápidamente se unen en regiones especializadas de la membrana de plasma recubierta por un polipéptido conocido como clatrina.  Las vesículas cubiertas por clatrina salen del golgi cubiertas por doble capa de proteína;

  La unión del c-LDL con su receptor (RLDL) es el primer mecanismo de las células para incorporar el colesterol desde el plasma. ApoB-100 o apoE lipoproteínas que contienen colesterol se unen a los receptores de LDL que tiene la célula cuando los hoyos  revestidos por la clatrina se invaginan para formar las, vesículas endocitóticas.

  Dicha unión inicia un proceso de endocitosis, “endocitosis mediada por receptores”, con la formación de un endosoma que permite la internalización de los complejos receptor-ligando. la membrana se invagina y se forma la vesícula. La vesícula cubierta de clatrina entra como función del ensamblaje de la misma. Clatrina se internaliza y la estructura se desnuda y madura, puede convertirse en un endosoma temprano.

FORMACION DE VESICULAS ENDOCITOSIS

 La clatrina posee una estructura con tres brazos que se ensamblan entre sí formando pentágonos. Su estructura y su manera de asociarse parece que ayudan a la invaginación y cierre de la vesícula. La polimerización de la clatrina forma vesículas de unos 120 nm. Cada subunidad de clatrina se compone de tres cadenas polipeptídicas grandes y tres cadenas polipeptídicas pequeñas, las cuales unidas forman una estructura de tres brazos. Estas estructuras se ensamblan espontáneamente en forma de polígonos, determinando la geometría de las clatrinas.
Entre la clatrina y la membrana celular se disponen otras proteínas denominadas adaptadoras que ayuda al ensamblaje de las moléculas de clatrina para formar una especie de cesta que engloba a la vesícula.

Las proteínas adaptadoras son las que realmente van a decidir qué tipo de receptores de la membrana plasmática, junto con sus ligandos, van a formar parte de las vesículas, puesto que interaccionan con el dominio citosólico de las proteínas integrales. Una vez que la vesícula se ha cerrado e internalizado, la clatrina de desensambla y la vesícula puede ir a orgánulos específicos dentro de la célula, normalmente endosomas tempranos.

 Las proteínas adaptadoras son  proteínas que componen a estas vesículas. Las mismas unen a las clatrinas con la membrana y atrapan varias proteínas transmembranales, incluyendo los receptores que atrapan el cargo a distribuirse. Cada proteína adaptadora es específica para cada receptor de cargo.
En contraste con las vesículas cubiertas por COPI y COPII, las vesículas cubiertas de clatrinas requieren de proteínas, especialmente dinaminas, para desligarse de la membrana.
Las proteínas monoméricas que controlan el ensamblaje de las vesículas cubiertas de clathrina, son conocidas como proteínas adaptadoras.

 ESTRUCTURA DEL GEN DEL RECEPTOR LDL

  Este péptido es hidrolizado en el retículo endoplásmico durante el proceso de translocación para dar lugar a la proteína madura de 839 aminoácidos. Los exones 2 a 6 codifican el dominio de unión al ligando, y los exones 7 a 14, el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El exón 15 codifica la región que une azúcares. El exón 16 y la primera mitad del 17 corresponden al dominio transmembrana, y el resto del exón 17 y la zona 5’ del exón 18 codifican el dominio citoplásmico.

EL RECEPTOR MADURO TIENE CINCO DOMINIOS FUNCIONALES

  Primer Dominio (de union)Se encuentra en la parte externa de la superficie celular, sirve para unir las LDL por intermedio de la apolipoproteina B. Consta de 292 aminoacidos. Tiene residuos cargados negativamente que permiten la union con los residuos positivos (arginina, lisina) de las apolipoproteinas B  E.

Segundo Dominio (de homologia con el precursor del EGF)Este dominio consta de 400 aminoacidos y presenta una homologia de 70% con el precursor del factor de crecimiento de la epidermis (EGF por Epidermal Growth Factor). Este dominio es importante para la disociacion del receptor de su ligando para que haya reciclaje del receptor y para ayudar a la correcta posicion del dominio de union en la superficie celular.

 Tercer Dominio (contiene carbohidratos)Esta constituido de 58 aminoacidos. Es rico en residuos serina y treonina a los cuales se unen los azucares.

 Cuarto Dominio ( el transmembranario)Constituido por 22 aminoacidos hidrofobos. Sirve para el anclaje del receptor en la membrana celular.

  Quinto Dominio ( el intracelular)Esta constituido de 50 aminoacidos. Este dominio es esencial para la reagrupacion de los receptores-LDL al interior de las hendiduras de recubiertas.

 MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

 Clase I o alelos nulos

 Se alteran la transcripción, esto da lugar a una síntesis defectuosa de la proteína receptora de LDL.

 El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable.

Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol

 No hay receptores sintetizados. Este es el más común clase de alelos mutantes, lo que representa aproximadamente la mitad del mutaciones analizadas hasta ahora. Estos genes producen o bien no LDL proteína del receptor o sólo cantidades traza como se determina por reacción con anticuerpos policlonales o monoclonales.

Esta supresión se reconoce fácilmente por hibridación de ADN de ADN genómico.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

  Aquellos con una copia de un gen parcialmente defectuoso tienen un aumento de ocho veces en el riesgo y los que tienen un gen completamente defectuoso tienen un aumento de más de diez veces en riesgo.

CLASE II. ALELOS DEFECTUOSOS

Clase II. Alelos defectuosos para el trasporte Impiden el transporte de receptores de LDL recientemente sintetizados a partir del RE al Aparato de Golgi para la exportación a la superficie celular.  El receptor fabricado no será trasladado a la membrana celular . La mayoría de estas mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando o en el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).

 Los  receptores son sintetizados, pero transportado lentamente

 Esta es la segunda clase más común de mutaciones.

CLASE II. ALELOS DEFECTUOSOS

   Estos alelos producir receptores que se sintetizan como precursores cuyos pesos moleculares aparentes varían de 100.000 a 135.000. La mayoría tienen un peso molecular aparente similar al de la precursor normales (120.000). Estos receptores contienen alto contenido de manosa N-azúcares unidos y el núcleo de la N-acetilgalactosamina.

  Sin embargo, los azúcares unidos a N no se convierten a el  complejo endoglicosidasa H-resistente forma ni el 0-vinculado cadenas de azúcar alargada.

 Estos receptores mutantes no aparecen en la superficie de la célula, sino que parecen permanecer en el ER hasta que eventualmente son degradados.

 Algunas mutaciones en esta clase son completas (no hay procesamiento detectable de hidratos de carbono), mientras otros son parcial (algunos de los receptores son procesados ​​y moverá la superficie a una velocidad que es una décima parte de lo normal)

 El defecto molecular en esta clase de mutaciones no ha sido determinado.

Clase III. Defectos en la union

Asociadas a la producción de una proteína receptora de LDL que tiene menor capacidad de unión. Los alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.

Los receptores son procesados ​​y alcanzan la superficie de la célula, pero no se unen a la proteína receptora.

En la forma madura, estos mutante receptores puede tener un peso molecular normal aparente de 160.000 o aberrantes pesos moleculares aparentes de 140.000 o 210.000

Todos tienen normales hidratos de carbono y procesamiento normal para de alcanzar la superficie celular, y que se unen a variedad de anticuerpos dirigidos contra el receptor de LDL. Sin embargo, tienen una capacidad marcadamente reducida para unirse LDL. Tenemos la sospecha de que estas mutaciones puede implicar sustituciones de aminoácidos, supresiones o duplicaciones en el dominio rico en cisteína LDL unión de EGF o el región precursora, pero ninguno ha sido completamente aclarada en el nivel molecular.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion.

 Dan lugar a proteínas que pueden unirse a la LDL pero no internalizar la.  Los alelos defectuosos para la internalización transportan las LDL hacia el interior de  la célula.

 El estudio de estos indica  internalización defectuosa por las mutaciones a nivel celular y originalmente a revelado la importancia de hoyos revestidos en endocitosis mediada por el receptor .

 Tres de las mutaciones se han dilucidado en detalle molecular. Todos ellos implican alteraciones en la cola citoplásmica del receptor.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion

 Se encuentra la mutación en los exones 17 y 18, que codifican el dominio citoplasmático. En la mayoría de los casos, un codón de triptófano se ha convertido en un disparate (parada). Esto produce un receptor con sólo dos aminoácidos en la cola citoplásmica.

Otra mutación implica una duplicación de los cuatro nucleótidos después del codón para los el sexto aminoácido de la cola citoplásmica . La duplicación altera el marco de lectura y conduce a una secuencia de ocho  aminoácidos seguido de un codón de parada. Este receptor tiene sólo seis de los ácidos normales aminoácidos en el dominio citoplásmico. Química de Proteínas-estudios han confirmado que estas dos proteínas carecen de la normalCOOH-terminal.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion

  La tercera mutación es la más informativa. Era el original internalización-defectuoso ,se  describirá un solo cambio de base conduce a la sustitución de un cisteína por un residuo de tirosina en la posición 807, que está en el medio del dominio citoplásmico de la cola. Cuando la alteración ADNc se introdujo en células de ovario de hámster chino por gentécnicas de transferencia, se produjo un receptor que unido a LDL, pero sí no se agrupan en depresiones revestidas, lo que confirma que el único cambio de base es responsables del defecto internalización en las células de JD.

Clase V.

 Clase V. defectos del reciclaje.Dan lugar a proteínas receptoras de LDL que son expresadas e internalizadas, pero no pueden ser recicladas alelos defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen denuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo elproceso de captación del colesterol LDL.        Las mutaciones consideradas “graves” son las de clases 1 y 3, y presentan valores superiores de LDL, mayor incidencia de cardiopatíaisquémica precoz y peor respuesta terapéutica

LAS MUTACIONES LOCALIZADAS EN LOS MÓDULOS LA (18 MUTACIONES DISTINTAS) CONDUCEN EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS (89%) A UNA DESESTABILIZACIÓN DRÁSTICA DEL RECEPTOR.

Las mutaciones con probable defecto estructural se clasifican en 3 grupos:

a)mutaciones en cisteínas, consistentes en 7 mutaciones distintas que afectan a los 3 puentes disulfuro de los módulos LA. Los módulos LA pertenecen a la categoría de pequeñas proteínas estabilizadas por puentes disulfuro;

 b) mutaciones en los residuos ácidos de unión a Ca2+, con 6 mutaciones distintas que afectan a dos de los 4 residuos implicados en la unión del metal. La correcta unión de Ca2+ es necesaria para aliviar la repulsión electrostática de los 4 grupos ácidos que confluyen en esta zona del módulo, y

c) mutaciones de los residuos que enlazan la horquilla beta con el resto del módulo, constituidas por 3 mutaciones distintas que afectan a los dos residuos implicados en la orientación de la horquilla beta. .

 

BIBLIOGRAFIA:

  (http://www.ucl.ac.uk/fh;http://www.necker.fr

  http://helvia.uco.es/xmlui/bitstream/handle/10396/2752/9788478019625.pdf?sequence=1

 Clasificación de las mutaciones en el RLDL basada en la función del mismo. Imagen obtenida de John R Burnett and Amanda J Hooper. Common and Rare Gene Variants Affecting Plasma LDL Cholesterol. Clin Biochem Rev. 2008;29(1):11-26

  Sindrome metabolico pg 135-138 antonio becerra ferrandez isbn 84-933399-7-0

  Hiperlipemias primarias jDavigton ,r dufour pg 5-25 cap1

  1990*Ullmann D, Connor WE, Illingworth DR, Hagemenas FC, Pappu A.Additive effects of Lovastatin and fish oil in familial percholesterolaemia.Arteriosclerosis 1990;10(5):846a.

 Kane 1990Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC, Havel RJ. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familialhypercholesterolemia with combined drug regimes. Journal of the American Medical Association 1990;264:3007-12. 15.

  Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated Heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis. 1999;142:105-12.22. Marks D, Thorogood M, Neil HA,

   Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72: 171-6.

   Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica versión impresa ISSN 0798-0264 AVFT v.26 n.1 Caracas jun. 2007 (6)

  Sindrome metabolico pg 135-138 antonio becerra ferrandez isbn 84-933399-7-0

  http://www.sciencemag.org/content/232/4746/34.full.pdf?ijkey=a38adf0de67f9a902bb587393f37d15fb7bf4c0d&keytype2=tf_ipsecsha

 Becker 1993Becker M, Staab D, von Bergmann K. Treatment of severe familial hypercholesterolemia in childhood with sitosterol and sitostanol. Journalof Pediatrics 1993;122:292-6. 44.

 Pocoví M, Civeira F, Alonso R, Mata P. Familial hypercholesterolemia in Spain: case-finding program, clinical and genetic aspects. Semin Vasc Med. 2004;1:67-74.

 Aguillo E. Hipercolesterolemia familiar. Criterios diagnósticos y tratamiento actuales. Endocrinol Nutr. 2005; 52 85):202-8

  Lipoproteínas de baja densidad-aféresis: una actualización 03 2008 Volumen 15, Número 2 Br J Cardiol 2008; 15:83-85

 Introducción a la genética y su utilidad en el diagnóstico de las enfermedades cardiovasculares: conceptos básicos y el ejemplo de la hipercolesterolemia familiarFernando Civeira a , José C. Rodríguez-Rey b  y Miguel Pocovíc aLaboratorio de Investigación Molecular. Hospital Universitario Miguel Servet. I+CS. Departamento de Medicina. Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.bDepartamento de Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander.Cantabria. España.Departamen

 Aguillo E. Hipercolesterolemia familiar. Criterios diagnósticos y tratamiento actuales. Endocrinol Nutr. 2005; 52 85):202-8

 La base genética molecular y diagnóstico de hipercolesterolemia familiar en Dinamarca.Jensen HK .FuenteDepartamento de Medicina y Cardiología, Aarhus Amtssygehus, Unidad de Investigación en Medicina Molecular, Skejby Sygehus, Aarhus.

Revisión sistemática y meta-análisis de la terapia con estatinas en niños con hipercolesterolemia familiar.Avis HJ , MN Vissers , EA Stein , FA Wijburg , MD viaje , JJ Kastelein , Hutten BA .FuenteCentro Médico Académico, Departamento de Medicina Vascular, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Países Bajos

Implicaciones mecanicista de la degradación del receptor de LDL a partir de la estructura PCSK9/LDLR a pH neutroPaola Lo Surdo, Matthew J Bottomley, Calzetta Alessandra, Ethan C Settembre, Agostino Cirillo, Pandit Shilpa, Yan G Ni, Hubbard Brian, Sitlani Ayesha y CARFI AndreaEMBO informes (2011) 12 , 1300/05 doi : 10.1038/embor.2011.205 En línea Publicado: 11 Noviembre 2011

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