En este blog se comparten algunas herramientas para reducir la incertidumbre del día a día de una médica de atención primaria, utilizando la discusión de casos clínicos valorados en consulta . Pero sin obviar el contexto clínico dónde se produce la asistencia , la motivación individual , ni la visión personal de la profesión…. .y algo más, porque por las venas del sujeto conocedor corre sangre.
Para aplicar correctamente las guías de riesgo vascular es necesario saber cuando has de aplicar una estrategia global y cuando individual (” la importancia de letra pequeña de los contratos”) que te posibilite indicar el tratamiento con mayor evidencia para beneficio de tu paciente. Para esto debemos tener en cuenta los modificadores de riesgo; y el que nos ocupa en esta revisión es las dislipemias familiares y en concreto la hipercolesterolemia familiar.
LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Fue descrita por primera vez en 1938 por Carl Muller como “un error innato del metabolismo” que produce altos de colesterol en la sangre e infartos de miocardio en jóvenes . Milller concluyó que FH se transmite como un solo gen determinado rasgo autosómico dominante.
Muestra el genograma el árbol típico de una enfermedad autosómica dominante con individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual.
En el 1960 y principios de 1970, Khachadurian (12) y Fredrickson y Levy demostraron que existe clínicamente en dos formas: la forma menos grave en heterocigotos y la forma homocigótica mas grave
La síntesis del receptor LDL 1985 les valió el Premio Nobel en Medicina y Fisiología a Brown y Goldstein. En 1982, Brown, Goldstein y sus colegas habían purificado el receptor de LDL de las glándulas suprarrenales de vacas, y al año siguiente se clonó el gen.
2006 se destacó la HF como una causa común y poco reconocida de enfermedad cardiovascular temprana , y en el 2008, Humphries y colaboradores discutieron la importancia del diagnóstico en la prevención primaria.
MAGNITUD DEL PROBLEMA DE SALUD (numero de personas afectadas)
En el mundo se estiman 10.000.000 de afectados de HF
En España se estiman en 80.000 las personas que la padecen.
La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) es la más prevalente y afecta a una de cada quinientas personas.
La hipercolesterolemia familiar homocigota por fortuna su prevalencia es mucho menor, estimándose 1 por cada millón
Estarán afectados el 50 por ciento de los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) y se manifiesta desde la infancia.
GRAVEDAD DEL PROBLEMA Morbilidad, Mortalidad, AVPP (Años de Vida Potencial Perdidos) Mortalidad proporcional, Letalidad
La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica precisamente en la elevada incidencia de enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida tanto en varones como en mujeres. Esta, ocurre con una antelación de al menos 20 años respecto a los pacientes no afectos de HF.
EL 75% de los varones con HF que no han sido tratados podrá desarrollar un infarto de miocardio alrededor de los 60 años de edad. Desafortunadamente, muchos de estos infartos son mortales.
Las mujeres también padecen de infarto en edades tempranas. En general este hecho ocurre 10 años más tarde que en los hombres. Aún cuando no existan otras causas de infarto, y se sigan hábitos de vida sanos, resultará difícil evitarlo, mientras las cifras de colesterol no alcancen objetivos deseables.
Está bien establecido que el riesgo acumulado de episodios coronarios (fatales y no fatales) en hombres con HF hasta los 50 años de edad y sin tratamiento está por encima del 50%.
1974 el grupo de Fredrickson publicó en Circulation un estudio HF que en el varón portador, la probabilidad acumulada de enfermedad coronaria no fatal o fatal (la expectativa de eventos), era de 16% a la edad de 40 años y pasaba a 52% a los 60 años. Mientras que en los no portadores ese riesgo era de 12% a los 60 años, menor al riesgo de 20 años atrás de los portadores. En las mujeres portadoras el riesgo se estimó en 32,8% a los 60 años, comparado con un 9,1% a la misma edad en las mujeres normales.
La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica precisamente en evitar la elevada incidencia de enfermedad coronaria como ya hemos referido . Siendo la enfermedad cardiovascular la de mayor gravedad en nuestra población y cuya posibilidad de intervención y su tendencia secular tras intervención en los factores de riesgo se ha demostrado múltiples estudios.
Enfermedad coronaria prematura es su principal causa de muerte .200.000 pacientes de HF mueren al año.
Reducción esperanza de vida en las familias, depende si es HF homocigota o hererocigota.
Ajustada por edad y sexo la tasa de mortalidad es 4 a 5 veces mayor que la de la población general.
Solamente el 20% de los pacientes varones no tratados alcanzan los 70 años de vida, según el reporte de la OMS (1998). Por lo tanto el diagnóstico de HF es un importante preeditor para la enfermedad coronaria.
En la hipercolesterolemia homocigota la cardiopatía isquémica puede aparecer desde 2 años y su expectativa de vida no suele superar los treinta.
Posibilidad de intervención (vulnerabilidad
Solo un 25% de los casos esperados de HF están diagnosticados, según publica la revista British Medical .Esto supone un tratamiento tardío aplicando solo las estrategia de riesgo poblacional de tablas score o framinghans
Se estima que en todo el mundo 80% no está diagnosticados y un 84% no toma ningún fármaco hipolipemiante
Es posible dar consejo genético a los diagnosticados al tratarse de una enfermedad genética autosómica dominante.
Algunos estudios han demostrado que la aterosclerosis coronaria aparece a partir de los 17 años de edad en los varones y de los 25 años en las mujeres con HF.
En el metanálisis de Arambepola confirma que la reducción de los parámetros lipídicos atenúa la progresión de el grosos de intima media carótida y mejora la función endotelial de niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar. (7)
2008, Humphries y colaboradores discutieron la importancia del diagnóstico en la prevención primaria, mostrando que se podía ganar en promedio nueve años de vida con el tratamiento adecuado y que la mortalidad estandarizada en los pacientes HF entre los 20 y 59 años había bajado de 8,1 a 3,7 después del advenimiento de las estatinas.
El estudio STAIN ahonda en esto afirmando que el aplazamiento de la terapia con estáticas podría permitir el desarrollo de importantes lesiones de arteriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar ya que demuestra que el tratamiento con pravastatina mejora el perfil lipidico y además consigue regresión GIMC
Arteriosclerosis
La base patogénica común a la mayoría de enfermedades cardiovasculares y cardiopatía isquémica entre ellas es la arteriosclerosis proceso inflamatorio de la pared arterial en cuyo origen se implican los principales factores de riesgo: diabetes, hipercolesterolemia, la hipertensión y el tabaquismo. Aunque existen otros factores emergentes,
La aterosclerosis es un proceso degenerativo de los vasos sanguíneos que comienza con el depósito de lipoproteínas y células inflamatorias en la pared arterial con formación de estrías grasas, formadas por macrófagos llenos de lípidos y células espumosas, que progresan a placas complejas con centro necrótico lipídico y capa externa fibrosa, y posteriormente estas placas se pueden romper, soltando trombos y apareciendo la sintomatología clínica de la enfermedad cardiovascular (ECV).
Base lipidica de la arteriosclerosis fundamentada en los trabajos aignatowski, chalatow y anitschow
Estudios observaciónales demuestran que la hipercolesterolemia familiar se asocia a alta incidencia cardiopatía isquémica a la inversa sucede hipobetalipoproteinemia.
Estudios anatomopatológicos demuestran que el colesterol es un componente de las placas.
Las poblaciones de mas ingesta de grasa presentan mas cardiopatía isquémica (estudio de siete países)
Estudios en emigrantes demuestran que adquieren mismas tasas de colesterol y cardiopatía que las del país de adopción.
Tendencias temporales nos dicen que la reducción en países nórdicos de colesterol va pareja a la reducción de cardiopatía isquémica.
Estudios de prevención secundaria con fármacos que reducen el colesterol demuestran reducción de mortalidad por cardiopatía
FORMACION DE LA PLACA DE ATEROMA
Se va a producir una acumulación de LDL en la íntima arterial debido a una aceleración del intercambio con el plasma. En esta capa arterial van a ser más propensas a la oxidación por la presencia de radicales libres y por la ausencia del los antioxidantes hidrosolubles del plasma.
Las lipoproteínas se van a volver más electronegativas debido a que reaccionan con las lisinas de la apo B100 y oxiesteroles, que son tóxicos sobre las células del endotelio Este proceso se debe a que las LDL, mediante un mínimo proceso de oxidación, producen ácidos grasos poliinsaturados (dialdehído malónico e hidroxinoneal)
Un receptor no específico de las células reconoce a las LDL oxidadas y son internalizadas de forma continua, sin que la entrada de colesterol a la célula afecte su funcionalidad,
Cuando esto sucede en el endotelio vascular y sus células sobrepasan su capacidad de almacenamiento de colesterol, se produce apoptosis o muerte celular , que lleva a la liberación de factores proaterogénicos que juegan un papel fundamental en el proceso de desarrollo de la aterosclerosis. .
La inflamación debida a la oxidación de las LDL es un factor importante en la formación de la placa de ateroma. Este proceso oxidativo se fundamenta en: • Reacción inflamatoria mediada por los linfocitos T, que reconocen como extrañas a las LDL debido a la formación de nuevos epítopos. • Intervienen en la diferenciación de monocito a macrófago • La producción de citoquinas y glicoproteínas de la superficie celular del endotelio aumenta, convirtiendo a la LDL en altamente oxidada y volviéndola susceptible de unirse a receptores celulares no regulados (scavengers tipo I y II) que saturan las células de colesterol. Este proceso va a dar lugar a la formación de las células espumosas.
La formación de células espumosas potencialmente aterogénicas es la consecuencia de una respuesta autoinmune desencadenada por estas lipoproteínas modificadas por el proceso oxidativo. Las células que más rápidamente se transforman en células espumosas son los macrófagos debido a que reconocen las LDL oxidadas con mayor facilidad que el resto.
Para poder prevenir los eventos cardiovasculares se debe actuar de forma precoz sobre los factores de riesgo cardiovascular.
EVIDENCIA EN LAS TECNICAS DE IMAGEN
El GIM( medición del grosor de la intima media carótida) se relaciona con episodios cardiovasculares y cerebro vasculares (estudios PLAC-II, REGRESS,LIPID,CLAS..
La presencia de placas carótidas estenóticas >50% en el estudio Rotterdans y la presencia de segmentos con placa eran fuertes marcadores de la incidencia de accidente cerebro vascular. Aun en pacientes asintomáticos son marcadores de riesgo.
EVIDENCIA EN LAS TECNICAS DE IMAGEN
En los últimos años se han realizado diversos estudios en niños y jóvenes con técnicas no invasoras, como la tomografía computarizada con talio-201, mostrando un scaner anormal en niños con hipercolesterolemia familiar.10 Otros estudios con ultrasonografía carotídea han confirmado también estos hallazgos, encontrando dilatación arterial dependiente de un epitelio deteriorado en niños con hipercolesterolemia familiar desde los 7 años de edad.
Estudios como el ASAP (lancet 2001) apoyan la hipótesis previa de que tratamiento con altas dosis de estáticas obtiene resultados mejores en evitar la progresión de las lesiones de arteriosclerosis que dosis bajas y reafirman el GIM como factor predictivo de arteriosclerosis y además de su uso como monitorización terapéutica .
CLASIFICACIÓN SEGÚN CRITERIOS ANALÍTICOS DE DISLIPEMIAS ACEPTADOS POR LA OMS EN SEIS TIPOS.
En la hipertrigliceridemia o HLP tipo I, existen quilomicrones en ayunas.
En la HPL tipo IIa existe hipercolesterolemia con aumento concomitante de las LDL; en la HLP tipo IIb, o hiperlipidemia combinada, aumentan tanto las LDL como las VLDL;
En la HPL tipo III o disbetalipoproteinemia aparecen VLDL remanentes;
En la HPL tipo IV o hipertrigliceridemia endogena aumentan las VLDL
En la HPL tipo V o hiperlipidemia mixta aumentan las VLDL y aparecen también quilomicrones.
FENOTIPO COMPARTIDO :RELEVANCIA DEL DIAGNOSTICO GENETICO
La clasificación anterior es valida a efectos del elección del tratamiento, pero cada uno de los tipos de HPL comprende varias enfermedades de etiología diferente, tanto primarias como secundarias.
Es preferible en la actualidad clasificar las HPL en función de las alteraciones moleculares asociadas con la biosíntesis, secreción y metabolismo de las lipoproteinas.
Dentro de las HPL primarias de origen genético existen un numero de alteraciones que afectan a las lipoproteínas que contienen apo B y otras que afectan a las lipoproteínas que contienen apo A; enfermedades monogénicas se trataran al final o poligénicas como hipercolesterolemia poligénica o hipercolesterolemia combinada ,además existen dislipemias secundarias a otras enfermedades, como el hipotiroidismo, la cirrosis biliar primaria o síndrome nefrotico, fármacos o hábitos de vida, especialmente el tipo de alimentación.
FENOTIPO COMPARTIDO
Diferentes anomalías genéticas y otras anomalías adquiridas presentan un fenotipo similar IIa de la clasificación de la OMS ( 1970) con altas proporciones LDL circulante y elevación del colesterol total. El diagnostico preciso es necesario para establecer una estrategia de tratamiento adecuado.
Mientras en las anomalías adquiridas predomina las decisiones en base a la magnitud del riesgo medidas mediante tablas de riesgo vascular (tablas de framighans,score..) considerando carga ponderada otros factores riesgo. En las anomalías genéticas en concreto hipercolesterolemia familiar, se considera desde el inicio a los pacientes de alto riesgo y se sigue una estrategia individual tratamiento.
En relación a las otras anomalías congénitas con fenotipo similar estudio genético es fundamental para el diagnostico diferencial.
Este texto trata de resaltar que existe un continuo en la evolución de la enfermedad cardiovascular, desde la aparición de factores de riesgo, luego el desarrollo de lesiones microvasculares hasta la aparición de cardiopatía isquémica, trombosis cerebral o arteriopatia periférica.
La hipercolesterolemia familiar adelanta estos procesos de arteriosclerosis evidenciándose lesiones subclínicas desde 7 años y enfermedad coronaria 20 años antesen pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota que en la población general.
Si nos damos cuenta en en algunos de los procesos relacionados con la arteriosclerosis estamos introduciendo el elemento tiempo, esto es debido a que podemos constatar mediante pruebas complementarias la lesión subclínica ( microalbuminuria, Gim, indice tobillo brazo, retinografia o fondo de ojo….) y su progresión a lesión clínica insuficiencia renal, retinopatia , neuropatia , arteriopatía periférica, accidente cerebrovasular y cardiopatia isquemica. Es importante saber trasmitir al paciente este proceso para que tome parte activa en su tratamiento siendo consciente de la perdida de calidad de vida y los años perdidos si decide no seguir las recomendaciones.
La intervención precoz retrasa la evolución de este proceso y tenemos que saber trasmitir a los pacientes la información adecuada puesto es fundamental para la observancia terapeutica.
2 thoughts on “EPIDEMIOLOGíA DE LA DISLIPEMIA FAMILIAR”
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