Pienso que la mejor manera de estudiar es comprender el porque ocurren los procesos , la memorización si bien mejora la memoria reciente, desde mi punto de vista no mejora el razonamiento clínico, aunque nos sabe de algún atolladero.

Me ha parecido interesante resumir un trabajo de mi hijo sobre la hipercolesterolemia familiar, una primera entrada que trata de explicar de forma simplificada su fisiopatologia y otra sobre aspectos prevención y clínica que me ha ayudado a entender mejor esta patología y por esta razón lo comparto. La explicaciones sen entienden mejor si se miran las imagenes que busque en la red.

METABOLISMO LDL

El colesterol en la dieta es absorbido desde el intestino y es incorporado en los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Del colesterol absorbido, 80-90%  es esterificado en la linfa con ácidos grasos de cadena larga. La esterificación puede ocurrir en la mucosa intestinal. Cuando los residuos de quilomicrones reaccionan con el hígado, muchos de sus esteres de colesterilo son hidrolizados y el colesterol es captado  por el hígado. Las VLDL formadas en el hígado transportan colesterol al interior. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se forman a partir de las VLDL. Finalmente las LDL son destruidas a nivel hepático, y se capta el colesterol.

En la HF ante la disminución del número de receptores de LDL, existe una disminución en la depuración fraccional de Apo B LDL; la producción de LDL está incrementada puesto que el hígado segrega más VLDL e IDL y la cantidad de partículas de IDL que son convertidas en LDL en lugar de ser captadas por los receptores hepáticos de LDL es mayor (Ginsberg HN, Goldberg IJ., 1996).

LIPOPROTEINAS

La partícula del LDL son partículas esféricas con un diámetro de aproximadamente 20 nm que contienen una única copia de apoB como su único apolipoproteína, esta compuesto por una monocapa de fosfolípidos y moléculas de un esterfied colesterol, colesterol esters (el núcleo), contiene apolipoproteína B y un receptor que reconoce los lipoproteínas a través del Apo B. Los receptores en la membrana plasmática reconocen la lipoproteína que se va a endocitar. Al formarse la vesícula con la lipoproteína en el interior, este es llevado al  endosome. Luego, la lipoproteína es degrada (por el ambiente acidico) y de ella se forman ácidos grasos, amino ácidos y colesterol. El LDL receptor regresa hacia la membrana plasmática.

“cada partícula de LDL contiene aprox. 1600 moléculas de Colesterol., este rápido reciclaje de los receptores proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de colesterol a las células”

ETIOPATOGENIA

Los pacientes de HF tienen unas concentraciones extremadamente elevadas de c-LDL, presentes ya desde el nacimiento.

Aunque muchas células tienen receptores de alta afinidad la molécula de LDL, aprox. 70% de LDL plasmática es depurada por el hígado la  actividad del RLDL en esta función es el mecanismo crucial para mantener las concentraciones plasmáticas de c-LDL. el principal defecto en HFh resulta de un descenso en el aclaramiento de cLDL,.

El defecto metabólico se atribuye a una mutación del gen del receptor LDL o a la expresión de receptores disfuncionales. Las lipoproteínas son hidrófobas y precisan de un trasporte transmembrana mediado por los receptores LDL .Este defecto retrasa la depuración de las LDL del plasma, reduciendo el catabolismo de un LDL  de un 45 a 25-30% para heterocigotos a un 15% para homocigotos

METABOLISMO LDL

La síntesis del receptor viene regulada por un mecanismo de retroalimentación que controla la trascripción del gen en función de las variaciones de las concentraciones intracelulares de colesterol.

La apolipoproteína B (apob100) es la única proteína de las LDL y por lo tanto la principal proteína implicada en el transporte de colesterol.

EL LIGANDO DEL RECEPTOR LDL ES LA APOLIPROTEÍNA B QUE ES LA PROTEÍNA MAYORITARIA DE LAS LDL

ApoB-100 es sintetizada por los hepatocitos y se secreta en la forma de grandes lipoproteínas ricas en triglicéridos llamadas lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL. En el plasma de las VLDL se convierten en más pequeño, ésteres de colesterol-ricos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de la acción de las lipasas y de intercambio de lípidos y proteínas con otras clases de lipoproteínas plasmáticas

REGULADOR DE ESTEROLES ELEMENTO DE UNIÓN DE PROTEÍNA SREBP

  La vía SREBP desempeña un papel importante para la regulación de la transcripción, mientras que la UTR 3 ‘del mRNA del receptor de LDL es un factor clave para la regulación postranscripcional.

LA CARACTERÍSTICA BIOQUÍMICA QUE VA A DEFINIR A LOS PACIENTES CON HFH

La  falta de aclaramiento, estimulará la síntesis de colesterol dando lugar a una sobreproducción de c-VLDL, la cual finalmente incrementará la concentración de c-LDLen plasma. Kajinami y colaboradores

Las LDL puede pasar LDL-ox y pueden ayudar a expandir la lesión arteriosclerótica, contribuyendo a ello a través de las siguientes acciones proaterogénicas: internalización continúa de colesterol y apoptosis celular, reacción inflamatoria por linfocitos T, amplificación de la respuesta inflamatoria y formación de células espumosas.

ApoB se encontrara elevada 2,5 veces sobre los valores normales, lo que es consistente con la elevación de c-LDL. A su vez, ApoC-I, C-II y ApoE se encontraran significativamente elevadas.

Además de los estudios que prueban su papel en la lesión arteriosclerótica, se ha comprobado la existencia de anticuerpos contra la LDL-ox en humanos y se ha confirmado que la medida de la susceptibilidad de las partículas de c-LDL a la oxidación está correlacionada de forma independiente con la magnitud de las lesiones arterioscleróticas.

En la clínica, los niveles de LDL-ox se han relacionado claramente con enfermedad arterial coronaria

En pacientes con HF, también se ha observado una elevación en los niveles de LDL-ox y el título de autoanticuerpos contra LDL-ox ha sido incluso correlacionado con el grosor de los xantomas a nivel del tendón de Aquiles

LA HF ES UNA ENFERMEDAD AUTOSÓMICA DOMINANTE  CON DOS VARIANTES

a) Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF): el sujeto hereda uno de los alelos defectuoso, mientras que el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de RLDL normofuncionantes, y el resto están ausentes o no funcionan adecuadamente. Esto se traducirá en un menor aclaramiento del c-LDL del plasma, elevando su concentración por encima de 2-3 veces los valores normales.

El papel de los factores de riesgo establecidos como el edad, tabaquismo, la hipertensión, diabetes y el binomio sedentarismo obesidad  y los factores emergentes como la homocisteinemia, fibrinogenemia, Lp(a) y PCR   puede ser importante en la expresión de la enfermedad.

 Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH): se heredan ambos alelos defectuosos, lo que produce una ausencia prácticamente total de RLDL. Al disponer de una menor cantidad de RLDL, la concentración de c-LDL alcanzará cifras superiores a 5 veces los valores normales, lo que hace que estos sujetos desarrollen una severa arteriosclerosis. Esto conducirá a la presencia de  ECP con menos de 20 años.

 Afortunadamente, su prevalencia es mucho menor, estimándose 1 por cada millón

ETIOPATOGENIA

Los defectos en el gen del RLDL  es transmitido con carácter autosómico dominante (AD) que se encuentra brazo corto cromosoma 19…

Se conocen más de mil mutaciones diferentes en LDLR y al menos tres en APOB causantes de HF, aunque la mutación CGG/CAG en el codón 3500 que sustituye glutamina por arginina (R3500Q) es la más frecuente causa de apoB defectuosa familiar.

Esta gran heterogeneidad molecular es constante en la mayor parte de las poblaciones, incluida España, donde se conocen más de 250 mutaciones diferentes .Aunque en España solo tres de las mutaciones son responsables del 40% de casos, esto puede ayudar al desarrollo de técnicas diagnostico.

FENOTIPO HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Colesterol total (mg/dL)  350-500 a 600-1200 en homocigotos

C-LDL (mg/dL)  250-420 HFHet a 700-800 en homocigotos

Xantomas tendinosos  30-40% Alta prevalencia

 Enfermedad coronaria en la heterocigota > 25 años homocigota < 25 años

 Desorden genético  RLDL: 1 alelo RLDL: 2 alelos

*Frecuencia de sujetos con diagnóstico clínico entre los que se encuentra mutación en el RLD

El receptor de LDL se une a dos proteínas:  la apo B-100, los 400.000-dalton glicoproteína que es la única proteína de LDL ; apo E, una proteína de 34.000-Daiton que se encuentra en múltiples copias en IDL y una subclase de HDL

Innerarity y Mahley (59) demostró que las lipoproteínas que contienen múltiples copias de apo E se unen a los receptores de LDL con hasta 20-veces mayor afinidad de LDL, que contiene sólo una copia de la apo B.

LA SÍNTESIS DEL  RECEPTOR DE LDL (RLDL

 Se produce en el retículo endoplásmico, se transporta al aparato de Golgi y, de ahí, a la superficie celular. Los receptores se agrupan en invaginaciones de la membrana celular que se denominan hoyos revestidos por una proteína llamada clatrina. Cuando la LDL se une al receptor, las invaginaciones se transforman en vesículas endocíticas recubiertas, y posteriormente, se fusionan varias de éstas para crear unas vesículas mayores llamadas endosomas. A continuación, las LDL se disocian del receptor, el cual vuelve a la superficie celular para iniciar otro ciclo de endocitosis. Por su parte, las partículas LDL separadas son enviadas a los lisosomas, en donde son degradadas por enzimas ácidas hidrolíticas.

UNION RECEPTOR A LA PARTICULA

  Después de la síntesis, los receptores de LDL nacientes son transportados a la superficie celular donde rápidamente se unen en regiones especializadas de la membrana de plasma recubierta por un polipéptido conocido como clatrina.  Las vesículas cubiertas por clatrina salen del golgi cubiertas por doble capa de proteína;

  La unión del c-LDL con su receptor (RLDL) es el primer mecanismo de las células para incorporar el colesterol desde el plasma. ApoB-100 o apoE lipoproteínas que contienen colesterol se unen a los receptores de LDL que tiene la célula cuando los hoyos  revestidos por la clatrina se invaginan para formar las, vesículas endocitóticas.

  Dicha unión inicia un proceso de endocitosis, “endocitosis mediada por receptores”, con la formación de un endosoma que permite la internalización de los complejos receptor-ligando. la membrana se invagina y se forma la vesícula. La vesícula cubierta de clatrina entra como función del ensamblaje de la misma. Clatrina se internaliza y la estructura se desnuda y madura, puede convertirse en un endosoma temprano.

FORMACION DE VESICULAS ENDOCITOSIS

 La clatrina posee una estructura con tres brazos que se ensamblan entre sí formando pentágonos. Su estructura y su manera de asociarse parece que ayudan a la invaginación y cierre de la vesícula. La polimerización de la clatrina forma vesículas de unos 120 nm. Cada subunidad de clatrina se compone de tres cadenas polipeptídicas grandes y tres cadenas polipeptídicas pequeñas, las cuales unidas forman una estructura de tres brazos. Estas estructuras se ensamblan espontáneamente en forma de polígonos, determinando la geometría de las clatrinas.
Entre la clatrina y la membrana celular se disponen otras proteínas denominadas adaptadoras que ayuda al ensamblaje de las moléculas de clatrina para formar una especie de cesta que engloba a la vesícula.

Las proteínas adaptadoras son las que realmente van a decidir qué tipo de receptores de la membrana plasmática, junto con sus ligandos, van a formar parte de las vesículas, puesto que interaccionan con el dominio citosólico de las proteínas integrales. Una vez que la vesícula se ha cerrado e internalizado, la clatrina de desensambla y la vesícula puede ir a orgánulos específicos dentro de la célula, normalmente endosomas tempranos.

 Las proteínas adaptadoras son  proteínas que componen a estas vesículas. Las mismas unen a las clatrinas con la membrana y atrapan varias proteínas transmembranales, incluyendo los receptores que atrapan el cargo a distribuirse. Cada proteína adaptadora es específica para cada receptor de cargo.
En contraste con las vesículas cubiertas por COPI y COPII, las vesículas cubiertas de clatrinas requieren de proteínas, especialmente dinaminas, para desligarse de la membrana.
Las proteínas monoméricas que controlan el ensamblaje de las vesículas cubiertas de clathrina, son conocidas como proteínas adaptadoras.

 ESTRUCTURA DEL GEN DEL RECEPTOR LDL

  Este péptido es hidrolizado en el retículo endoplásmico durante el proceso de translocación para dar lugar a la proteína madura de 839 aminoácidos. Los exones 2 a 6 codifican el dominio de unión al ligando, y los exones 7 a 14, el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El exón 15 codifica la región que une azúcares. El exón 16 y la primera mitad del 17 corresponden al dominio transmembrana, y el resto del exón 17 y la zona 5’ del exón 18 codifican el dominio citoplásmico.

EL RECEPTOR MADURO TIENE CINCO DOMINIOS FUNCIONALES

  Primer Dominio (de union)Se encuentra en la parte externa de la superficie celular, sirve para unir las LDL por intermedio de la apolipoproteina B. Consta de 292 aminoacidos. Tiene residuos cargados negativamente que permiten la union con los residuos positivos (arginina, lisina) de las apolipoproteinas B  E.

Segundo Dominio (de homologia con el precursor del EGF)Este dominio consta de 400 aminoacidos y presenta una homologia de 70% con el precursor del factor de crecimiento de la epidermis (EGF por Epidermal Growth Factor). Este dominio es importante para la disociacion del receptor de su ligando para que haya reciclaje del receptor y para ayudar a la correcta posicion del dominio de union en la superficie celular.

 Tercer Dominio (contiene carbohidratos)Esta constituido de 58 aminoacidos. Es rico en residuos serina y treonina a los cuales se unen los azucares.

 Cuarto Dominio ( el transmembranario)Constituido por 22 aminoacidos hidrofobos. Sirve para el anclaje del receptor en la membrana celular.

  Quinto Dominio ( el intracelular)Esta constituido de 50 aminoacidos. Este dominio es esencial para la reagrupacion de los receptores-LDL al interior de las hendiduras de recubiertas.

 MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

 Clase I o alelos nulos

 Se alteran la transcripción, esto da lugar a una síntesis defectuosa de la proteína receptora de LDL.

 El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable.

Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol

 No hay receptores sintetizados. Este es el más común clase de alelos mutantes, lo que representa aproximadamente la mitad del mutaciones analizadas hasta ahora. Estos genes producen o bien no LDL proteína del receptor o sólo cantidades traza como se determina por reacción con anticuerpos policlonales o monoclonales.

Esta supresión se reconoce fácilmente por hibridación de ADN de ADN genómico.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

  Aquellos con una copia de un gen parcialmente defectuoso tienen un aumento de ocho veces en el riesgo y los que tienen un gen completamente defectuoso tienen un aumento de más de diez veces en riesgo.

CLASE II. ALELOS DEFECTUOSOS

Clase II. Alelos defectuosos para el trasporte Impiden el transporte de receptores de LDL recientemente sintetizados a partir del RE al Aparato de Golgi para la exportación a la superficie celular.  El receptor fabricado no será trasladado a la membrana celular . La mayoría de estas mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando o en el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).

 Los  receptores son sintetizados, pero transportado lentamente

 Esta es la segunda clase más común de mutaciones.

CLASE II. ALELOS DEFECTUOSOS

   Estos alelos producir receptores que se sintetizan como precursores cuyos pesos moleculares aparentes varían de 100.000 a 135.000. La mayoría tienen un peso molecular aparente similar al de la precursor normales (120.000). Estos receptores contienen alto contenido de manosa N-azúcares unidos y el núcleo de la N-acetilgalactosamina.

  Sin embargo, los azúcares unidos a N no se convierten a el  complejo endoglicosidasa H-resistente forma ni el 0-vinculado cadenas de azúcar alargada.

 Estos receptores mutantes no aparecen en la superficie de la célula, sino que parecen permanecer en el ER hasta que eventualmente son degradados.

 Algunas mutaciones en esta clase son completas (no hay procesamiento detectable de hidratos de carbono), mientras otros son parcial (algunos de los receptores son procesados ​​y moverá la superficie a una velocidad que es una décima parte de lo normal)

 El defecto molecular en esta clase de mutaciones no ha sido determinado.

Clase III. Defectos en la union

Asociadas a la producción de una proteína receptora de LDL que tiene menor capacidad de unión. Los alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.

Los receptores son procesados ​​y alcanzan la superficie de la célula, pero no se unen a la proteína receptora.

En la forma madura, estos mutante receptores puede tener un peso molecular normal aparente de 160.000 o aberrantes pesos moleculares aparentes de 140.000 o 210.000

Todos tienen normales hidratos de carbono y procesamiento normal para de alcanzar la superficie celular, y que se unen a variedad de anticuerpos dirigidos contra el receptor de LDL. Sin embargo, tienen una capacidad marcadamente reducida para unirse LDL. Tenemos la sospecha de que estas mutaciones puede implicar sustituciones de aminoácidos, supresiones o duplicaciones en el dominio rico en cisteína LDL unión de EGF o el región precursora, pero ninguno ha sido completamente aclarada en el nivel molecular.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion.

 Dan lugar a proteínas que pueden unirse a la LDL pero no internalizar la.  Los alelos defectuosos para la internalización transportan las LDL hacia el interior de  la célula.

 El estudio de estos indica  internalización defectuosa por las mutaciones a nivel celular y originalmente a revelado la importancia de hoyos revestidos en endocitosis mediada por el receptor .

 Tres de las mutaciones se han dilucidado en detalle molecular. Todos ellos implican alteraciones en la cola citoplásmica del receptor.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion

 Se encuentra la mutación en los exones 17 y 18, que codifican el dominio citoplasmático. En la mayoría de los casos, un codón de triptófano se ha convertido en un disparate (parada). Esto produce un receptor con sólo dos aminoácidos en la cola citoplásmica.

Otra mutación implica una duplicación de los cuatro nucleótidos después del codón para los el sexto aminoácido de la cola citoplásmica . La duplicación altera el marco de lectura y conduce a una secuencia de ocho  aminoácidos seguido de un codón de parada. Este receptor tiene sólo seis de los ácidos normales aminoácidos en el dominio citoplásmico. Química de Proteínas-estudios han confirmado que estas dos proteínas carecen de la normalCOOH-terminal.

MUTACIONES EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacion

  La tercera mutación es la más informativa. Era el original internalización-defectuoso ,se  describirá un solo cambio de base conduce a la sustitución de un cisteína por un residuo de tirosina en la posición 807, que está en el medio del dominio citoplásmico de la cola. Cuando la alteración ADNc se introdujo en células de ovario de hámster chino por gentécnicas de transferencia, se produjo un receptor que unido a LDL, pero sí no se agrupan en depresiones revestidas, lo que confirma que el único cambio de base es responsables del defecto internalización en las células de JD.

Clase V.

 Clase V. defectos del reciclaje.Dan lugar a proteínas receptoras de LDL que son expresadas e internalizadas, pero no pueden ser recicladas alelos defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen denuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo elproceso de captación del colesterol LDL.        Las mutaciones consideradas “graves” son las de clases 1 y 3, y presentan valores superiores de LDL, mayor incidencia de cardiopatíaisquémica precoz y peor respuesta terapéutica

LAS MUTACIONES LOCALIZADAS EN LOS MÓDULOS LA (18 MUTACIONES DISTINTAS) CONDUCEN EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS (89%) A UNA DESESTABILIZACIÓN DRÁSTICA DEL RECEPTOR.

Las mutaciones con probable defecto estructural se clasifican en 3 grupos:

a)mutaciones en cisteínas, consistentes en 7 mutaciones distintas que afectan a los 3 puentes disulfuro de los módulos LA. Los módulos LA pertenecen a la categoría de pequeñas proteínas estabilizadas por puentes disulfuro;

 b) mutaciones en los residuos ácidos de unión a Ca2+, con 6 mutaciones distintas que afectan a dos de los 4 residuos implicados en la unión del metal. La correcta unión de Ca2+ es necesaria para aliviar la repulsión electrostática de los 4 grupos ácidos que confluyen en esta zona del módulo, y

c) mutaciones de los residuos que enlazan la horquilla beta con el resto del módulo, constituidas por 3 mutaciones distintas que afectan a los dos residuos implicados en la orientación de la horquilla beta. .

 

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 Introducción a la genética y su utilidad en el diagnóstico de las enfermedades cardiovasculares: conceptos básicos y el ejemplo de la hipercolesterolemia familiarFernando Civeira a , José C. Rodríguez-Rey b  y Miguel Pocovíc aLaboratorio de Investigación Molecular. Hospital Universitario Miguel Servet. I+CS. Departamento de Medicina. Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.bDepartamento de Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander.Cantabria. España.Departamen

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Implicaciones mecanicista de la degradación del receptor de LDL a partir de la estructura PCSK9/LDLR a pH neutroPaola Lo Surdo, Matthew J Bottomley, Calzetta Alessandra, Ethan C Settembre, Agostino Cirillo, Pandit Shilpa, Yan G Ni, Hubbard Brian, Sitlani Ayesha y CARFI AndreaEMBO informes (2011) 12 , 1300/05 doi : 10.1038/embor.2011.205 En línea Publicado: 11 Noviembre 2011